Революционные достижения: какие вакцины и лекарства помогают бороться с коронавирусом

Революционные достижения: какие вакцины и лекарства помогают бороться с коронавирусом

Сегодня сотни тысяч исследователей по всему миру заняты разработкой вакцин, лекарств и диагностических тестов для коронавирусной инфекции. В поисковой системе Google Scholar, собирающей данные из рецензируемых научных журналов, индексированы 1650 статей на тему Covid-19, и каждый день их число увеличивается на несколько десятков. А в реестре клинических испытаний ClinicalTrials.gov перечислены 460 перспективных препаратов, которые находятся на разных стадиях исследования.

Ученые из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл опубликовали в издании Frontiers in Microbiology систематический обзор клинических стратегий по преодолению коронавирусной пандемии. В своей работе исследователи рассматривают эти стратегии в контексте борьбы не только с вирусом SARS-CoV-2, но и его «родственниками» — в том числе с возбудителем атипичной пневмонии SARS-CoV, а также MERS-CoV, который стал причиной вспышки ближневосточного респираторного синдрома.

«Коронавирусы представляют собой реальную угрозу здоровью человека и мировой экономике. Сначала мы должны рассмотреть новые контрмеры для борьбы с пандемическим вирусом SARS-CoV-2, а затем с огромным набором зоонозных вирусов высокой степени опасности, — заявляют авторы обзора. — Чтобы сосредоточиться на глобальном поиске лечения, мы здесь (в обзоре. — Прим. ред.) стремимся предоставить исчерпывающий перечень возможных стратегий борьбы против SARS-Cov-2 и родственных коронавирусов».

Наиболее перспективной сферой разработок авторы обзора называют создание вакцин против коронавируса. Ученые считают, что необходимо в первую очередь сконцентрировать усилия на создании препарата, который связывает S-белок, формирующий шипы вирусных частиц и отвечающий за связывание и слияние с клетками хозяина.

Связанные вопросы и ответы:

Какие типы вакцин уже созданы для борьбы с коронавирусом

Аналоги — китайские вакцины CoronaVac и BBIBP-CorV .

В центре им. М.П. Чумакова разработали цельновирионную инактивированную вакцину, которая в настоящий момент проходит II фазу клинических исследований (III фаза с участием 3000 добровольцев должна начаться в марте 2021 года; обновление от 04.07.2021: III фаза с участием 32 000 добровольцев должна начаться в июле ). О ней известно, что для инактивации коронавируса используется бета-пропиолактон, который бережно «обращается» с белками оболочки и позволяет всего за сутки «запереть» нуклеиновые кислоты внутри вирусного вириона .

Подробности о производстве инактивированных и других видов вакцин против коронавируса смотрите в инфографике « Гонки вакцин 2020 »на «Биомолекуле».

Инактивированный вирус не размножается, а значит, не в состоянии заражать клетки или подавать еще какие-либо признаки «жизни», поэтому от инактивированной вакцины невозможно заразиться коронавирусом. Однако по сравнению с пептидными или субъединичными вакцинами инактивированные более реактогенны: они могут вызывать лихорадку, головную боль, отек в месте введения.

Что касается эффективности, то предварительные результаты исследования II фазы немного разочаровывают: по словам директора центра им. М.П. Чумакова Айдара Ишмухаметова, на 28 день после вакцинации антительный ответ не выработался у «порядка 15% привитых». Он надеется, что антитела появятся позже, но это довольно необычная ситуация, так что вряд ли стоит ждать лучших результатов.

Как происходит разработка вакцины против COVID-19

Об эксперте: Павел Волчков — кандидат биологических наук, вирусолог, генетик, заведующий Лабораторией геномной инженерии Московского физико-технического института (МФТИ).

Существует много разных подходов к созданию вакцины от COVID-19. Она может быть вирусной, инактивированной, векторной, на основе нуклеиновых кислот. Какая из них окажется самой эффективной — пока никто точно не знает. Если вы разработчик, то можете выбрать любую и принять участие в большой мировой гонке по созданию долгожданной прививки. А можете, как ученые из МФТИ, сознательно отказаться от возможных бенефитов и неспешно заняться разработкой экспериментальной вакцины нового типа.

Одни из самых популярных на сегодняшний день — это рекомбинантные или векторные вакцины. Они изготавливаются на основе вирусов-носителей или вирусных векторов. Как это работает? Вы берете какие-то вирусные частицы, «вычищаете» из них все патогенные составляющие и на их место вставляете нужные вам элементы — генетический материал вируса, против которого изготавливается вакцина. По такому принципу была создана прививка от вирусного гепатита B или ротавирусной инфекции. И по такому же принципу сегодня многие разработчики создают вакцину от COVID-19. В частности, в России векторную вакцину от коронавируса разработали в НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи.

Павел Волчков:

«Чем хорош вирусный вектор? Он способен инфицировать клетки только один раз и не может размножаться в организме человека дальше. Такая особенность делает рекомбинантные вакцины довольно безопасными. При этом в качестве вирусного вектора можно использовать буквально любой вирус из библиотеки человеческих патогенов. Выбор зависит от того, для какого заболевания вы изготавливаете вакцину. Потому что одни вирусы лучше заражают мышцы, другие — легкие, третьи — центральную нервную систему. Например, та же вакцина Центра Гамалеи выполнена на аденовирусном векторе».

Аденовирусы — ДНК-вирусы. Относятся к группе острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и характеризуются поражением слизистых оболочек верхних дыхательных путей, конъюнктив, лимфоидной ткани. Большинство аденовирусных инфекций представляют собой легкую форму инфицирования. Существует семь видов аденовирусов человека (от А до G) и 57 серотипов. Подразделение на серотипы связано с различными способами заражения.

Аденовирус под микроскопом (Фото: Wellcome Images)

В качестве векторов для вакцин, аденовирусы применяются довольно давно. Эти вирусы хорошо изучены. Согласно данным сайта ClinicalTrials.gov , клинические испытания на людях успешно прошли или проходят более сотни различных вакцин на основе аденовирусных векторов.

Среди главных преимуществ этих вирусов — их естественный механизм взаимодействия с клетками человека. Они способны обеспечивать довольно длительную экспрессию антигена, а это успешно активирует врожденный иммунный ответ.

Антигены — это любые вещества, содержащиеся в микроорганизмах и других клетках (или выделяемые ими), которые несут в себе признаки генетически чужеродной информации, и которые потенциально могут быть распознаны иммунной системой организма.

Павел Волчков:

«При всех плюсах, у аденовирусов есть и ряд минусов. Первое — они обладают провоспалительным эффектом. То есть могут чрезмерно драйвить иммунную систему. Проще говоря — вызывать сильный иммунный ответ. Это один из возможных побочных эффектов вообще всех аденовирусных вакцин. Но есть еще один нюанс. Большинство аденовирусов — это естественные патогены человека. Многие из нас сталкивались в течение жизни с аденовирусными инфекциями. А что это значит? Что в крови у таких людей уже есть нейтрализирующие антитела к этому вирусу. Они могут связываться с компонентами вакцины и блокировать ее действие. Поэтому для некоторых из нас такая вакцина будет совершенно неэффективна».

Какие принципы работы лежат в основе вакцин от коронавируса

Три клинических испытания разделены двумя признаками: размером выборки и использованием плацебо. Размер выборки имеет значение, поскольку большая выборка означает более надежные данные и более надежные результаты. Использование плацебо в вакцине помогает установить, работает ли вакцина значительно лучше, чем обычный раствор соли или сахара, или лучше, чем предыдущая вакцина.

I этап клинических испытаний состоит из небольшой группы добровольцев, не более 100 человек. На этом этапе исследователи внимательно следят за безопасностью вакцины. Они проверяют, вызывает ли вакцина какие-либо вредные побочные эффекты, аллергию или другие побочные реакции. Это решающий шаг и часто препятствие, которое многие формулировки не проходят. Безопасность вакцины имеет первостепенное значение, поскольку она технически является возбудителем заболевания и состоит из инородных тел, вводимых в организм.

Многие рецептуры возвращаются на чертежную доску на основе данных, полученных в ходе испытаний 1-й фазы, с целью улучшения рецептуры с точки зрения безопасности.

Если вакцина проходит фазу I, она переходит во вторую фазу, состоящую из более многочисленной группы добровольцев, где эффективность вакцины для человека сравнивается с плацебо, формулой либо простого солевого раствора, либо сахарного раствора, либо существующей вакцины.

Фаза III является заключительной фазой, на которой вакцина подвергается “реальной” угрозе. Здесь пул добровольцев является самым большим, в тысячах, и каждый параметр вакцины, такой как безопасность и эффективность, снова проверяется через этот более широкий набор данных.

Эти испытания должны быть двойного слепого характера, особенно Фаза III. В двойном слепом исследовании, ни администратор, ни пациент не знают, имеют ли они дело с плацебо или тест вакцины. Метод двойного слепого исследования предназначен для максимально возможного устранения человеческой предвзятости, позволяя исходным данным говорить самим за себя. Они являются золотым стандартом в мире тестирования лекарств.

Эти фазы часто имеют подфазы, где размеры образцов могут отличаться. В этих клинических испытаниях сообщается о том, сколько времени требуется вакцине для обеспечения иммунитета после введения вакцины, как долго длится иммунитет против болезней (только несколько месяцев или несколько лет) и т.д. Все эти фазы вместе могут занять более 5 лет.

Сколько времени требуется для создания эффективной вакцины от коронавируса

Министерство здравоохранения России расширило список лекарственных средств, которые можно назначать для лечения COVID-19 у взрослых. В пятой версии временных, опубликованной ведомством, перечислены гидроксихлорохин, хлорохин, мефлохин, азитромицин, тоцилизумаб, надропарин кальция, лопинавир и ритонавир, рекомбинантный интерферон бета-1b и рекомбинантный интерферон альфа.

Еще три препарата — умифеновир, ремдесивир, фавипиравир — находятся на стадии клинических испытаний у пациентов с подтвержденным коронавирусом. Эти лекарственные препараты также могут применяться при лечении пациентов с COVID-19, однако имеющиеся сведения о результатах терапии данными препаратами пока не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности или неэффективности при лечении коронавирусной инфекции, отмечается в методичке.

Как сказано в рекомендациях, основным подходом к терапии COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и сепсиса. Пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, должны получать поддерживающую патогенетическую (направленную на механизмы развития заболевания) и симптоматическую (направленную на облегчение общего состояния и снятие симптомов) терапию.

Какие показания к применению у препаратов, вошедших в новую методичку?

Среди препаратов, которые Минздрав считает перспективными для лечения COVID-19, — группа противомалярийных средств: хлорохин, гидроксихлорохин, мефлохин. Эти препараты используются для терапии малярии и некоторых других протозойных инфекций. Хлорохин и гидроксихлорохин также применяются в лечении пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, такими, как ревматоидный артрит и красная волчанка.

Механизм действия противомалярийных препаратов против некоторых вирусных инфекций изучен не до конца, в опубликованных рекомендациях отмечаются несколько вариантов их воздействия на COVID-19. В частности, препараты препятствуют проникновению вируса в клетку и не дают ему размножаться. В небольших клинических исследованиях было показано, что комбинация азитромицина (полусинтетический антибиотик из группы макролидов) с гидроксихлорохином усиливает противовирусный эффект последнего.

Еще одна группа препаратов, лопинавир+ритонавир, является ингибитором протеазы ВИЧ. Их комбинация способна подавлять активность протеазы коронавируса. Данный препарат ранее применяли в лечении инфекции MERS-CoV, и сегодня его включили в терапию инфекции, вызываемой новым коронавирусом SARS-CoV-2.

Как показали исследования, монотерапия лопинавиром и ритонавиром заболеваний, вызванных SARS-CoV-2, не сокращала сроки госпитализации и не демонстрировала большую эффективность, чем стандартная терапия. В связи с этим лечение этими препаратами рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению хлорохина, гидроксихлорохина и мефлохина, отмечается в методичке.

Два интерферона (интерферон бета-1b (ИФН-β1b)) и рекомбинантный интерферон альфа 2b (ИФН-α2b)) также могут воздействовать на вирус. Первый препарат обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Проведенные ранее in vitro исследования показали, что он проявляет максимальную активность в сравнении с другими вариантами интерферонов за счет способности стимулировать синтез противовоспалительных цитокинов. Второй препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием. Механизм действия основан на предотвращении репликации вирусов, попадающих в организм через дыхательные пути.

Надропарин кальция — это низкомолекулярный гепарин, антикоагулянт прямого действия. Препарат непосредственно влияет на находящиеся в крови факторы свертывания. Также он обладает противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами, незначительно понижает уровень холестерина и бета-липопротеидов в сыворотке крови и улучшает коронарный кровоток.

Тоцилизумаб — препарат на основе моноклональных антител. Он ингибирует многофункциональный цитокин интерлeйкин-6. Лекарство относится к группе иммунодепрессантов, его применяют в лечении ревматических заболеваний суставов. При лечении COVID-19 средства на основе этого действующего вещества используют для пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением, с острым респираторным дистресс-синдромом, тяжелым жизнеугрожающим синдромом.

Какие лекарства успешно применяются для лечения пациентов с COVID-19

Итак, что же предлагают сегодня российские учёные? В России разработано три разных препарата-вакцины от коронавируса. Первая вакцина называется «Спутник V» (или Гам-Ковид-Вак). Её разработали учёные национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени академика Н. Ф. Гамалеи (Москва). Зарегистрировали препарат в августе прошлого года.

Прививка разработана на основе аденовирусного вектора. Аденовирусы в обычной жизни провоцируют ОРВИ, но в этом случае в лаборатории к вектору (это вирус, который не может размножаться и не вызывает заболевания) «пристраивают» генетический материал коронавируса. Когда вакцина попадает в организм человека, тот даёт ответную реакцию - синтез защитных белков. То есть начинает вырабатываться иммунитет.

По официальным данным, прививка эффективна на 91,4 % и гарантированно спасает от тяжёлого течения болезни в случае, если человек всё же заразился. По исследованиям учёных, иммунитет формируется на 9 месяцев, но по прогнозам прививка будет действовать два года. На сегодняшний день «Спутник V» применяют ещё в 30 странах мира.

Вторая вакцина - «ЭпиВакКорона» - разработана в Новосибирске, в государственном научном центре «Вектор». Зарегистрирован препарат в октябре 2020 года. В отличие от «Спутника V», это пептидная вакцина. В её основе - только короткие фрагменты вирусных белков. В биологии их ещё называют «информационными гонцами», потому что их задача - передавать информацию между клетками. Принцип работы тот же - организм получает «вводные данные», на основании которых учится распознавать и нейтрализовать COVID-19.

По словам медиков, особенность вакцины в том, что благодаря пептидной формуле такую прививку можно делать даже людям с ослабленным иммунитетом, при иммунодепрессивных и иммуносупрессивных состояниях. А по мнению специалистов Роспотребнадзора РФ, такая вакцина эффективна против генетически и антигенно разнородных штаммов вируса.

Третья вакцина - самая консервативная по сути - «КовиВак». Как сообщает производитель, этот препарат относится к классическому типу вакцин, и её можно применять даже людям с хроническими заболеваниями. Разработчик - Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М. П. Чумакова РАН.

Эта вакцина относится к инактивированным. Вирус в лаборатории убивают высокими температурами или специальным клеточным ядом, а на его основе делают препарат, который и вводится человеку с целью выработки иммунитета. Бояться «убитого» вируса не стоит, многие «обычные» вакцины относятся к инактивированным: например, прививки от клещевого энцефалита, прививки от гриппа, от менингококковой инфекции и так далее.

«КовиВак» зарегистрирован недавно, в конце февраля 2021 года, сейчас препарат проходит процесс сертификации. А впоследствии его будут поставлять в регионы страны по заказу Минздрава РФ.

Как вакцины и лекарства от коронавируса влияют на иммунную систему человека

— Какие методы терапии, по вашему мнению, являются наиболее эффективными?

— Когда мы говорим об эффективности, нужно понять, на какие контрольные точки (есть такое понятие в научном мире) влиять. Дело в том, что сейчас в информационном пространстве мы можем видеть некую неразбериху, когда одни СМИ цитируют исследования, определяющие, влияет ли тот или иной препарат на смертность (снижает или не снижает), другие — исследования, сообщающие, влияет ли тот или иной препарат на длительность и тяжесть заболевания. Результаты могут быть диаметрально противоположными, что позволяет обесценивать эффективный препарат или превозносить менее эффективный.

Если говорить об этиотропной терапии, т. е. направленной на устранение причин возникновения заболевания, которая рекомендована для применения пациентам с COVID-19 временными методическими рекомендациями Минздрава РФ, то такие препараты с известным механизмом действия, т. е. блокирующие вирусную репродукцию, у нас уже широко применяются. Это лекарства на основе фавипиравира: есть разные его вариации, в частности, мы в регионе, проводя клинические исследования, очень много работаем с «Арепливиром», который останавливает размножение вируса.

Для противовирусной терапии важна роль иммунного ответа. Существует ряд препаратов, действующих на те или иные цитокины, но говорить об эффективности здесь нужно с учётом того, в какую стадию заболевания они назначаются и с какой целью. Противовирусные препараты — это, конечно же, препараты выбора, потому что они устраняют причину болезни.

Вирус на определённом этапе болезни запускает реакцию (избыточное воспаление), и в данной ситуации необходимо уже подключать другие методики, которые позволяют управлять иммунными процессами.

Какие побочные эффекты могут возникнуть при применении вакцин от коронавируса

Пандемия показала, насколько важно для медицинских работников быть готовыми к кризисам: всплески случаев COVID-19 могут привести к перегрузке больниц и нехватке лекарств и оборудования.

Несколько американских больниц в экспериментальном порядке опробовали инновационные способы прогнозирования очагов распространения COVID-19:

• Детская больница Филадельфии использует данные о погоде, чтобы отслеживать вспышки COVID-19. По мнению исследователей, чем теплее на улице, тем быстрее распространяется коронавирус. Это объясняется тем, что люди больше общаются во время прогулок, и вирус дольше остается на поверхности в теплые месяцы.
• Чикагская компания Common Spirit Health использует обезличенные данные мобильных телефонов, системы общественного здравоохранения и собственные данные, чтобы спрогнозировать изменения в спросе на медицинское обслуживание и подготовиться к росту числа пациентов с COVID-19.
• Исследователи Кливлендской клиники разработали первую модель для прогнозирования вероятности положительного результата теста на COVID-19 и исхода заболевания. Модель делает анализ на основе возраста, расы, пола, социально-экономического статуса, истории вакцинации и принимаемых лекарств.

Хотя эти инструменты не могут точно предсказать будущие всплески COVID-19 или других заболеваний, они могут проинформировать системы здравоохранения о том, чего стоит ожидать в ближайшие месяцы, и помочь больничным системам в планировании нагрузки.